重编程肿瘤相关巨噬细胞的榄香烯药物用于增强肿瘤化疗联合免疫治疗
肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在免疫抑制的肿瘤微环境中扮演关键角色，工程化TAMs是一种潜在的，可以改善免疫抑制的肿瘤微环境并增强抗肿瘤治疗效果的策略。近日，杭州师范大学药学院谢恬教授团队与哈佛大学医学院的陶伟教授团队合作，报道了一种创新的纳米药物递送-药物新策略（STNSP@ELE）：该策略利用二维锡基纳米片（STNSP）和抗肿瘤药物榄香烯（ELE），通过重编程TAMs解除肿瘤免疫抑制，首次实现了基于榄香烯纳米药物的化疗联合免疫治疗来实现增强的肿瘤治疗效果。本论文同时被化学顶刊《Angew. Chem. Int. Ed.》编辑部推介为Top 5% Very Important Paper（VIP论文）和正封面论文（图1）。
图1.杭州师范大学药学院谢恬教授开发榄香烯纳米药物化疗联合免疫治疗成果被化学顶刊《Angew. Chem. Int. Ed.》编辑部推介为Top 5% Very Important Paper，在2023年10月9日当期正封面进行高度推介
谢恬教授领导的研究团队使用液相超声剥离法成功合成了二维纳米锡片STNSP（图2），并成功载药β-榄香烯（ELE）。与传统的"纳米载体递送药物"方法不同的是，STNSP和ELE都可以作为免疫激活剂，通过激活细胞内的反应性氧自由基相关信号通路，原位调控TAMs的表型（图3）。研究发现，STNSP@ELE治疗不仅能够杀死B16F10黑色素瘤细胞，还能重新调节肿瘤微环境中的免疫细胞群体，促进肿瘤内巨噬细胞从M2型向M1型的再极化，从而增强抗肿瘤效应（图4）。此外，STNSP@ELE还逆转了免疫抑制的肿瘤微环境，促进成熟树突状细胞、CD4+和CD8+细胞毒性T淋巴细胞在肿瘤内的浸润，引发强大的抗肿瘤免疫反应（图5），以上研究结果和抗肿瘤效果在小鼠B16F10黑色素瘤模型中得到了验证。
图2.基于锡纳米片载β-榄香烯（STNSP@ELE）的化疗免疫治疗联合抗肿瘤策略
这项研究不仅展示了基于二维锡基纳米片（STNSP）和β-榄香烯（ELE）的药物递送策略用于原位调控TAMs，并展示了该策略在治疗其他类型的免疫抑制性肿瘤方面的潜力，还为了解STNSP和化疗药物如何调节免疫细胞提供了独特的机制见解，从而推动了其他创新纳米药物策略在癌症化疗免疫疗法设计中的应用。
图3.STNSP@ELE诱导巨噬细胞M1型极化及抗肿瘤作用
图4.STNSP@ELE重编程肿瘤免疫抑制微环境
该研究成果以“In situ Engineering of Tumor-Associated Macrophages via a Nanodrug-Delivering-Drug (β-Elemene@Stanene) Strategy for Enhanced Cancer Chemo-Immunotherapy”为题在《Angew. Chem. Int. Ed.》2023年10月9日当期，以正封面论文和VIP论文形式发表。杭州师范大学药学院为研究工作的第一单位、谢恬教授是领导该项研究的最后通讯作者。
值得一提的是，这已经不是榄香烯分子式第一次出现在化学顶刊《Angew. Chem. Int. Ed.》的正封面，谢恬教授还曾与来自哈佛大学、麻省理工学院（MIT）的研究者们合作（图6），领导了基于超声调节的榄香烯药物递送系统用于肿瘤的声动力-化疗联合疗法、实现肿瘤的高效治疗（Angew. Chem. Int. Ed.2021, 60(13):7155-7164；正封面论文、VIP论文、高被引论文）。
图6.谢恬教授还曾与来自哈佛大学、MIT的研究者们合作，领导了基于超声调节的榄香烯药物递送系统用于肿瘤的声动力-化疗联合疗法、实现肿瘤的高效治疗
谢恬教授团队长期从事基于榄香烯分子配伍的中西医结合防治恶性肿瘤研究、并专注攻克肿瘤临床治疗中的难题，积累了大量原创性高、实用性强、可临床转化的研究成果。除了上述两篇正封面研究工作外（Angew. Chem. Int. Ed.2023, 62(41): e202308413；Angew. Chem. Int. Ed.2021, 60(13):7155-7164；皆为正封面论文、VIP论文、高被引论文），谢恬教授团队在榄香烯药物用于肿瘤治疗方向的系统性研究成果还包括：首次报道了榄香烯化疗药物联合mRNA药物疗法，用于原位膀胱癌和膀胱癌转移的高效治疗（《美国科学院院刊》PNAS2022, 119(7): e2112696119；正封面论文、高被引论文；此项工作也基于谢恬教授为通讯作者的《科学》子刊论文 - Sci.Transl. Med. 2019, 11(523): eaaw1565）；首次实现了基于榄香烯纳米药物的热电联合疗法、用于体表肿瘤的高效治疗（Adv.Mater. 2023, 35(8): 2207391；谢恬教授为最后通讯作者、杭州师范大学为第一单位）；首次开发了具有选择性杀伤作用的砷纳米点及其与榄香烯的低剂量砷剂联合治疗实体瘤策略、用于高效治疗各类实体瘤（Adv Mater 2021, 33(37): 2102054；封面论文、高被引论文；谢恬教授为通讯作者、杭州师范大学为第一单位）；首创了基于锗烯的纳米水凝胶用于榄香烯药物分子的局部递送、用于肿瘤的高效治疗（《细胞出版社》Matter2020, 3(1): 127-144；正封面论文、高被引论文）等。基于谢恬教授在中西医结合领域的突出贡献，谢恬教授还受邀与韩国科学院院士Jong Seung Kim教授等人联合撰写了首篇中西医结合与纳米药物在药物化学中应用的综述（Chem.Soc. Rev. 2021, 50(4): 2260-2279；高被引论文）。谢恬教授团队创新提出中西医结合分子配伍理论（Molecular Compatibility Theory）研发新药及治疗癌症，成功研发抗癌新药榄香烯脂质体（ELE）——榄香烯乳状注射液、榄香烯口服乳，该药已在临床治疗肺癌、肝癌、脑癌、食道癌、胃癌、骨转移癌等癌症二十多年，造福于众多肿瘤患者，榄香烯脂质体（ELE）是我国具有自主知识产权的新骨架抗癌新药，先后获得中国、美国及欧盟发明专利；榄香烯脂质体基础研究荣获教育部高校优秀科研成果一等奖，榄香烯脂质体临床研究荣获中国中西医结合学会一等奖，榄香烯脂质体系列抗癌天然药物研发及产业化荣获国家科技进步二等奖，榄香烯脂质体抗癌新药荣获国家重点新产品及中国发明专利金奖等。
论文信息：
In situ Engineering of Tumor-Associated Macrophages via a Nanodrug-Delivering-Drug (β-Elemene@Stanene) Strategy for Enhanced Cancer Chemo-Immunotherapy. Angewandte Chemie International Edition 2023, 62, e202308413