第一作者：陈霖，徐玉欣
通讯作者：谢恬，张琦，周建良
发表期刊： Molecular Cancer
期刊5-Year Impact Factor：31.3
通讯单位：杭州师范大学（第一）
论文DOI：https://doi.org/10.1186/s12943-024-02137-1
图文摘要
成果简介
近日，杭州师范大学药学院周建良教授、谢恬教授联合浙江省人民医院张琦教授在Molecular Cancer发表了题为“Prostate cancer microenvironment: multidimensional regulation of immune cells, vascular system, stromal cells, and microbiota”的研究综述，全面系统概述了前列腺癌微环境的关键组成部分免疫细胞、血管系统、基质细胞和微生物群的多维调控机制，并深入探讨了其对前列腺癌诊断和治疗的意义。杭州师范大学2022级细胞生物学硕士研究生陈霖和2022级药学硕士研究生徐玉欣为本文共同第一作者。
图文导读
前列腺癌（PCa）是全球男性最常见的癌症之一。全球癌症统计报告显示，每年约有140万前列腺癌新发病例和37.5万死亡病例。65岁以上的男性前列腺癌发病率显著上升，严重影响他们的健康和生活质量。最近来自中国和美国的研究表明，25-34岁男性的前列腺癌发病率迅速增加。被诊断为前列腺癌的年轻男性更有可能进展为侵袭性前列腺癌，导致五年生存率降低。与非转移性前列腺癌相比，转移性前列腺癌的发病率和死亡率明显更高。此外，许多非转移性前列腺癌患者在接受雄激素剥夺治疗（ADT）后最终进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。CRPC预后差、生存率低，是临床治疗难题。近几十年来，前列腺癌的临床研究一直是医学界关注的热点。人类基因组计划的出现以及高通量技术的出现大大加深了我们对PCa遗传基础的掌握。然而，仅仅关注遗传水平不足以理解前列腺癌的复杂性。近年来，随着研究的深入，科研人员发现PCa微环境对PCa进展的重要性日益突出。PCa不仅由基因突变引起，还与周围微环境相互作用有关。PCa微环境由多个组成部分组成，包括免疫细胞、血管系统、基质细胞和微生物，它们相互作用形成一个高度动态和相互关联的生态系统。深入了解这一复杂网络的结构和功能对于阐明前列腺癌的发病机制至关重要。在前列腺癌中，肿瘤微环境（TME）表现出惊人的层次和多样性。免疫细胞表现出不同的类型和功能，特定的T淋巴细胞亚群对免疫监视和抗肿瘤反应至关重要。血管内皮生长因子（VEGF）家族是血管生成途径的一部分，与肿瘤的血液供应和营养传递密切相关，直接影响肿瘤的生长和扩散。基质细胞通过调节细胞外基质（ECM）来影响肿瘤的侵袭和转移。此外，微生物群与PCa之间的联系仍在发展中。采用新兴技术，如单细胞测序，为揭示PCa微环境的复杂细节提供了巨大的潜力，这对于全面了解前列腺癌和为未来治疗策略的发展奠定了坚实的基础（图1）。
图1. 肿瘤微环境交互作用：前列腺癌的生态学视角
微环境在前列腺癌诊断、治疗及预后预测中的临床意义日益突出。微环境的生物标志物已成为早期诊断和治疗监测的关键。在PCa诊断领域，微环境标志物的研究主要涉及多个方面，包括遗传变异、ECM、细胞外囊泡和代谢物。这些生物标志物包括：指示肿瘤侵袭性的ECM蛋白；影响PCa复发和治疗耐药性的肿瘤干细胞（CSCs）标记物；与PCa起始和进展相关的转录因子；在PCa炎症和进展中起关键作用的白细胞介素（IL）；在肿瘤免疫逃避和微环境调节中起关键作用的生长因子；免疫调节剂有助于评估肿瘤免疫逃逸和ICI治疗的潜在靶点；血管生成刺激因子在调节TME和促进生长方面具有重要意义；在肿瘤细胞迁移和转移中起关键作用的趋化因子；以及通过PI3K/Akt途径促进肿瘤进展的糖蛋白。通过对这些微环境标志物的深入研究，可以为PCa的早期诊断提供更准确、更详细的分子水平信息，为个性化治疗和临床决策提供强有力的支持（图2）。
图2. 探索前列腺癌微环境：诊断的新进展
在PCa的治疗策略部分，由于肿瘤免疫应答与患者生存率密切相关，使得免疫治疗成为前列腺癌治疗的一种有希望的方法。此外，针对微环境的靶向药物研究正在进行中，为精确治疗提供了更多机会。前列腺癌治疗的最新进展，特别是针对TME的治疗，为精确治疗提供了新的可能性。靶向VEGF的药物抑制前列腺癌血管生成，重塑TME以限制肿瘤生长和转移。程序性细胞死亡配体1（PD-L1）抑制剂，增强免疫系统对肿瘤的攻击，为一些PCa患者提供长期生存益处，特别是那些治疗耐药的患者。虽然传统的非特异性化疗药可以暂时抑制前列腺癌的生长，但长期使用可能导致肿瘤发生适应性变化，引起耐药性，降低治疗效果或复发。因此，在制定个体化治疗方案时，考虑前列腺癌微环境和患者的病理特征是至关重要的（图3）。
图3. 探索前列腺癌微环境：治疗的新进展
小结
虽然PCa微环境研究取得了重要进展，但仍存在不少挑战。例如，在临床转化方面，虽然已经发现了多种PCa微环境生物标志物，但它们的准确性和特异性尚未在临床实践中得到充分验证。此外，现有的研究缺乏对微环境中各种生物标志物之间相互作用的深入了解，因此需要更深入的研究以全面了解TME的复杂性。PCa精准治疗的另一个重大挑战是个体治疗反应的可变性。不同的患者对相同的治疗方案表现出不同的反应，体现了个性化治疗策略的必要性。为了应对这些挑战，可从以下几个方向开展研究：建立生物标志物组合模型、生物信息学与人工智能在微环境分析中的应用、微环境调控治疗策略研究、微环境调控精准治疗策略探索、多中心大样本临床验证研究、精准医学视角和前瞻性临床研究等。这些研究方向的探索将有助于更全面、更深入的理解PCa微环境，促进微环境生物标志物的临床应用，为PCa的个性化治疗和精准医学奠定更坚实的科学基础。该综述深入探讨了PCa微环境的各个方面，旨在为读者提供一个全面而清晰的概述。通过全面了解前列腺癌微环境的复杂性，有望获得新的见解和灵感，以加强未来的个性化治疗和临床干预。
通讯作者简介
通讯作者：谢恬 教授
谢恬，医学博士，二级教授、博导。中国医学科学院学部委员，国务院特殊津贴专家、岐黄学者；药学国家一流本科专业负责人，“治未病与健康管理”国家高水平学科带头人，全球前2%顶尖科学家。杭州师范大学药学院院长、中西医整合肿瘤研究院院长，温州医科大学中医药学院学术院长，浙江省榄香烯类抗癌药物研究重点实验室主任，浙江省中药资源开发与应用工程研究中心主任。
谢恬教授以第一完成人获国家科技进步二等奖2项、中国发明专利金奖2项、教育部高校优秀科研成果一等奖3项，还获吴阶平医药创新奖、何梁何利科学技术创新奖、中国药学发展奖创新药物突出成就奖等。
谢恬教授获授权中国、欧美发明专利50余项；创新提出中西医结合“分子配伍”理论研发新药及治疗癌症，成功研发榄香烯脂质体（榄香烯乳状注射液、榄香烯口服乳）等新药。在PNAS、Sci Transl Med、Nat Commun、Chem Soc Rev、Angew Chem、Adv Mater、Matter 、ACS Nano等著名期刊发表学术论文180余篇；出版《Elemene Antitumor Drugs》等专著、教材和译著20部。
通讯作者: 张琦 教授
张琦，主任医师，教授，博士，硕士生导师。浙江省人民医院泌尿外科副主任。中国医师协会泌尿外科学分会全国青年委员。浙江省医学会微创外科学分会委员。浙江省医师协会泌尿男生殖系肿瘤专委会委员。浙江省康复医学会泌尿男科康复专业委员会委员。美国克利夫兰医学中心访问学者。近年以第一作者或通讯作者发表SCI论文40余篇，主持国家及省部级课题项目共8项，获浙江省科技进步二等奖2项，副主编出版书籍2本。
通讯作者: 周建良 教授
周建良，教授，博士生导师，Johns Hopkins University博士后，杭州市高层次人才、杭州市教育局优秀教师。现任杭州师范大学药学院药物分析教研室主任、中药分析药理实验室负责人、药物分析省一流课程负责人、浙产中药材资源开发与应用浙江省工程研究中心副主任等。以第一或通讯作者在Mol Cancer, Chem Eng J, TrAC-Trend Anal Chem, Anal Chem, Phytomedicine 等期刊发表论文50余篇；以第一起草人制定国家标准2个；以副主编出版著作6部；主持国家自然科学基金（3项）、浙江省自然科学基金（2项）等科研项目10项；获全国百篇优秀博士论文提名奖、国家科技进步二等奖、教育部科技进步一等奖等；担任Chinese Herbal Medicines等期刊青年编委，中国中西医结合学会常务委员、中国抗癌协会及浙江省药学会委员等。
周建良教授主要从事化学/生物学分析导向的肿瘤中西医结合防治研究，特别是对前列腺癌生物学特征分析和中药干预机制有持续且深入的研究。除了在《Molecular Cancer》发表的前列腺癌肿瘤微环境多维调控机制的综述外，他还先后创建了前列腺癌质谱糖蛋白组表征新技术，揭示了前列腺癌不同亚型细胞的岩藻糖蛋白谱特征（Anal Chem, 2017, 89(14): 7623-7630）；构建了前列腺癌靶向代谢组学新方法，揭示了前列腺癌患者的代谢特征（J Chromatogr A, 2022, 1686: 463654）；在前列腺癌生物学特征分析基础上，发现了榄香烯等中药天然药物抗去势抵抗前列腺癌的药效物质并揭示其整合作用机制（Phytomedicine, 2024, 123: 155185；J Ethnopharmacol, 2021, 267: 113467）；构建了前列腺癌原位瘤新动物模型和前列腺癌颈动脉全身转移新动物模型，能更准确模拟人前列腺癌增殖和转移的生物学特性，均申请了中国发明专利。此外，他还应邀为《Asian Journal of Andrology》撰写前列腺癌代谢特征的综述，并以封面论文发表（Asian J Androl, 2024, 26(2): 123-134）；为《Journal of Ethnopharmacology》撰写中西医结合策略克服前列腺癌多西他赛耐药的综述（J Ethnopharmacol, 2024, 331: 118265）。